Wasserführung
Die mittlere Wasserführung des Mains beträgt in Schweinfurt 112 m³/s, in Würzburg 120 m³/s, in Aschaffenburg 155 m³/s, in Frankfurt 200 m³/s und an der Mündung in den Rhein ca. 225 m³/s. Die Wasserführung unterliegt im Jahresverlauf starken Schwankungen. Die Höchstabflüsse werden für gewöhnlich im Frühjahr erzielt, zwischen Januar und März, die niedrigsten gegen Ende des Sommerhalbjahres. Seit den 1970er-Jahren bis ins Jahr 2000 wurde in Bayern an der sogenannten Überleitung Donau-Main gebaut. Dabei wird die Niedrigwasserführung der Regnitz um bis zu 15 m³/s erhöht, indem Wasser aus der Altmühl und über den Main-Donau-Kanal in das Einzugsgebiet des Mains geleitet wird. Über das Fränkische Seenland gelangen so etwa 150 Millionen m³ Wasser pro Jahr in das wasserarme Franken und in den Main. Die Überleitung ist das größte wasserwirtschaftliche Projekt des Freistaates Bayern. Es wurde 1970 einstimmig im Bayerischen Landtag beschlossen, doch werden von Kritikern ökologische Bedenken geäußert. Die Überleitung erheblicher Wassermengen über die europäische Wasserscheide aus dem Einzugsgebiet der Donau in das des Rheins bedeutet für sie einen unzulässigen Eingriff in den natürlichen Wasserhaushalt. Die Befürworter des Projektes argumentieren dagegen, dass durch das Projekt die Ökologie des Mainsystems verbessert wird (durch Verbesserung der
Wasserqualität in den Sommermonaten), während im Altmühltal und an der Donau die Gefahr sommerlicher Hochwässer vermindert wird.
Wassergüte
Bis ins 20. Jahrhundert war der Main einer der fischreichsten Flüsse Mitteleuropas. Mit der zunehmenden Industrialisierung und dem Bevölkerungswachstum verschlechterte sich die Wasserqualität zunehmend. Auch der Bau von Kläranlagen, in Frankfurt z. B. seit 1882, änderte daran nichts. Nach dem Zweiten Weltkrieg mussten die Strandbäder nach und nach geschlossen werden. Seit den 1960er Jahren traten vermehrte Fischsterben auf und in den 1970er Jahren lag die Wasserqualität des Untermains in Gewässergüteklasse III-IV (sehr stark verschmutzt) oder IV (übermäßig verschmutzt). Der Höhepunkt der Verschmutzung des Untermains war im besonders heißen Sommer 1976 erreicht. Erhebliches Aufsehen erregte damals ein Experiment, das Frankfurter Schüler angestellt hatten. Die Projektgruppe hatte Goldfische in Wasserproben gesetzt, die an verschiedenen Stellen im Frankfurter Stadtgebiet dem Fluss entnommen worden waren. Einer der Goldfische, dessen Aquarium mit Wasser gefüllt worden war, das aus einer Stelle unterhalb des Werkes Höchst stammte, hatte das Experiment nicht überlebt.
Der Aus- und Neubau von kommunalen und industriellen Kläranlagen sowie Verfahrensverbesserungen der Industrie sorgten dafür, dass sich die Wasserqualität allmählich wieder verbesserte. Nach dem aktuellen Bericht zur Biologischen Gewässergüte der Fließgewässer in Hessen entsprach die Wasserqualität des Mains im Jahr 2000 im gesamten hessischen Abschnitt der Güteklasse II (mäßig belastet). Die verbleibende Wasserbelastung ist zu einem erheblichen Teil auf Oberflächenabflüsse, z. B. nach starken Regenfällen, oder auf Belastungen aus der Landwirtschaft zurückzuführen und nur schwer weiter zu verringern. Es wird trotzdem weiterhin davon abgeraten, im Main zu baden, da mikrobielle Verunreinigungen nicht ausgeschlossen werden können. Im Jahr 2004 wurde diskutiert, die Wasserqualität auf dem Flussabschnitt zwischen den Staustufen Offenbach und Griesheim durch Einleitung von mehreren 100.000 m³ Trinkwasser zeitweise so zu verbessern, dass der Schwimmwettbewerb des Triathlon Ironman Germany im Main ausgetragen werden kann, statt wie bisher im Langener Waldsee. Die Pläne waren jedoch in der Öffentlichkeit umstritten und konnten bislang nicht realisiert werden.